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制药厂如何选择GMP用臭氧发生器
一、GMP与臭氧灭菌的关系
我国GMP条例对药品生产(特别是无菌产品)有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比,臭氧灭菌有许多特点,因此,臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有:①对管道容器的灭菌;②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌;③对辅助材料和工作器具的灭菌;④对密闭空间的灭菌;⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和GMP给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受GMP提供了有力的武器。
GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到GMP要求者就要被淘汰,就不能继续进行该药品生产。所以,当前企业越来越重视GMP的,也越来越要在之前,做好按规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。
为了作到药品的菌检合格:
①要求药品生产和环境是合格的,不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别
②1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求
③GMP对无菌药品的具体要求
水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求:
为了达到上述要求,我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢?当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法,都要达到上述规定,臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段,人们对它的要求更严而且更为省事易行,否则就难以立足。所以说,GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。
二、臭氧灭菌与传统灭菌方法的比较
1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点
传统的灭菌方法主要有三种:一是紫外线灭菌,二是试剂灭菌,三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认,人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。
紫外线以光波辐射作用杀菌,光波为直线传播,其照射强度与距离平方成反比,只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外线的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于:它穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好;其杀毒能力随着使用时间的增加而减少,而且灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高。
化学试剂灭菌,药味大,不能自然排出,需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染,如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物,对人体有一定的危害。做一次甲醛需8个小时,残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上,需要擦除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。
加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如原材料,仪表仪器,塑料制品等就不宜加热。
2.臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点:
●较高的扩散性:臭氧为气体,扩散性好,无死角,浓度分布均匀。
●杀菌能力强:臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当,高于其它消毒剂。
●广谱性:适合多种致病微生物,对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病菌、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
●原料易得:臭氧设备是利用我们周围的大气制取,不需储藏设施,节省原材料储藏所需的占地面积。
●环保性:臭氧能快速分解成氧气和单原子氧,单原子氧又可自身结合成氧分子,故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。
附:在我国的GMP验证中,对臭氧有一段全面的介绍:
“科学研究表明,臭氧具有强烈的杀菌作用”。
“臭氧(O?3)的消毒原理是:臭氧在常温、常压下分子结构不稳定,很快自行分解成氧气(O2)和单个氧原子(O);后者具有很强的活性,对细菌有极强的氧化作用,臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶,从而破坏其细胞,将它杀死,多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子(O2),不存在任何有毒残留物,故称无污染消毒剂,它不但对各种细菌(包括肝炎病毒,大肠杆菌,绿浓杆菌及杂菌等)有极强的杀灭能力,而且对杀死霉素也很有效。”
另外在我国卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用,使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定:“4.12.2杀菌作用:臭氧是一种广谱杀菌剂,可杀灭细菌霉体和芽胞,病菌、真菌等,可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”
以上这些都是我们的法规,充分说明了臭氧灭菌的原理和特点,它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据,也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。
三、臭氧灭菌在药品生产的应用
尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法,但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面:
(一)容器的消毒灭菌
在药品生产中,坛坛罐罐用的很多,分别用管道阀门,仪表连接起来,组成一个生产单元。对它的
消毒,传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐,储存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,都要罐满
酒精,酒精用量之多可想而知。消毒完毕后,再将酒精放掉,但在转弯抹角处,仪表阀门的接头处,还会有酒精的残留,去除这些残留酒精,要用氮气吹,直到吹干为止。酒精用量多,消毒时间长,操作过程复杂。用高压蒸气也存在同样的问题,都很费力。
现在用臭氧消毒技术来代替,相对来说要省事的多。具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行表层的消毒,所以臭氧浓度用的高一点,我们的设计浓度大于50ppm。
用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐进行消毒,每个生产单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,很方便,不要用那么多的酒精,不要用氮气,也不要用高压蒸气。所以在制药厂得到广泛应用。
(二)利用中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌
在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸,如上所述,甲醛熏蒸的弊病不少,用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是:将臭氧发生器直接放在空调系统的风道中(称为内置式发生器)。臭氧随着风道的气流,送入各洁净区,对洁净区进行消毒灭菌,剩余臭氧吸入回风口,由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调管路的外面(称为外置式臭氧发生器),将臭氧打入中央空调的风道中,然后被送入各洁净室。外置式臭氧发生器安装检修方便,但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求,对空气消毒的臭氧浓度是5ppm。但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气的消毒,实际上还包括了对物体表面的消毒,所以,我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时,下班时关机,就可以保证一天内洁净区的浮游菌和尘降菌达到GMP的要求。
据检测报告,应用臭氧发生器,各洁净区在40分钟内,臭氧浓度均达到10ppm以上,菌检全部合格。而且每天都合格,完全替代了另人头疼的甲醛大消毒。同时,使非生产作业减少,能耗减少。
(三)无空调净化系统的洁净空间消毒灭菌
对于中央空调净化系统以外的洁净室,或需要灭菌的其它房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器(移动式臭氧发生器或壁挂式臭氧发生器),直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间,消毒结束便自动关机,所以使用起来更加方便。
对于有洁净度要求的房间,臭氧发生器机内装有过滤器,使其具有自洁功能。臭氧浓度按10-20ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求,就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。
(四)物品表面消毒灭菌
在药品生产过程中,常常要对原材料,工器具,包装物等进行表面消毒,常常使用消毒柜,传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。主要存在问题是消毒不彻底。所以,若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。就杀菌效果来说远不如臭氧的效果好。用臭氧发生器做成的灭菌柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可达到100ppm
以上。
(五)水的消毒灭菌
在制药厂用水的地方较多,有医药用水,消毒用水,清洗用水及进引用水等区别。根据不同的水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。
四、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案
在医药生产工艺中,对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制,需要选择适宜的消毒灭菌剂,杀灭洁净环境内和浮在机诫设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌,以保持“无菌药品”生产所必须的相应洁净度环境(无菌室)。
a) 应用机理与优越性
利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体,即将臭氧发生器生产的臭氧气体由HVAC系
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